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近日，由中国医学科学院肿瘤医院高树庚教授团队开展的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期前瞻性、单臂临床研究（ChiCTR2000033588）结果在线发表于Journal of Thoracic Oncology（IF：20.131）^[1]。研究结果显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗NSCLC的主要病理缓解率（MPR）为57%，病理完全缓解率（pCR）为23%，且安全性可控；本研究是全球首个报道抗PD-1抗体联合抗血管生成药物的去化疗方案在可切除NSCLC新辅助治疗中的应用，这可能为NSCLC新辅助治疗提供新的治疗选择。

对于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC），手术一直被认为是最有效的治疗手段。然而术后仍有30%~77%的患者复发，长期生存率很低^[2]。免疫治疗在晚期NSCLC中取得的突破性进展彻底改变了其治疗模式，将晚期NSCLC的系统治疗转向可切除NSCLC的术前新辅助治疗^[3-4]。CheckMate 816研究也表明，与化疗相比，新辅助免疫联合化疗能够有效提高可切除NSCLC患者的pCR率，并显著延长无事件生存期（EFS）^[5]。然而，对于新辅助治疗最佳的治疗策略，特别是对于不能耐受或拒绝化疗的患者，尚未可知。

临床前和临床研究表明，抗血管生成治疗和免疫疗法的结合可以产生协同抗肿瘤效果^[6]。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期NSCLC中表现出令人鼓舞的抗肿瘤作用和可接受的毒性^[7-8]。然而，这种组合在NSCLC新辅助治疗中的作用尚不清楚。因此，本研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除NSCLC患者新辅助治疗中的疗效与安全性。

研究设计

这是一项在中国医学科学院肿瘤医院开展的前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验（图1）。纳入经组织学证实可切除ⅡA-ⅢB期（ⅢB期仅限T3N2M0）的18岁至70岁NSCLC患者；ECOG PS评分为0或1，根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量的靶病灶。主要终点是疗效分析集（EAS）中的MPR率（定义为MPR患者的比例）；次要终点包括pCR率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）和安全性；还探讨了影像学、组织和血液生物标志物与疗效之间的相关性。

图1 研究设计

研究结果

自2020年11月9日至2022年2月16日共有91例患者进行筛选，最终纳入78例患者。78例患者中，40例（51%）为Ⅲ期患者，其中11例（14%）为可切除的ⅢB期。鳞癌59例（76%），N2淋巴结受累27例（35%）。共有65例（83%）行手术切除，其中37例（57%）行胸腔镜手术（VATS），另有3例（5%）患者在VATS术中转为开胸手术。65例患者（100%）均达到R0手术切除。7例（11%）患者出现手术并发症，其中肺炎3例（5%）。

新辅助治疗后，65例达到R0手术切除的患者中，2例（3%）达到CR，32例（49%）PR，ORR为52%（95% CI 40%~65%）。在65例手术切除患者中，37例（57%，95 %CI 44%~69%）达到MPR，其中3例（25%，95%CI 5%~57%）为肺腺癌，34例（64%，95% CI 50%~77%）为鳞状细胞NSCLC；15例患者（23%，95% CI 14%~35%）达到pCR，均为鳞癌（图2）。在78例入组患者的全分析集（FAS）中，37例（47%，95% CI 36%~59%）患者达到MPR，15例（19%，95% CI 11%~30%）达到pCR。

图2 新辅助治疗后手术切除患者病理缓解的瀑布图

78例入组的患者中，61例（78%）术前行PET-CT评估。SUVmax下降与病理缓解（R=0.619，P<0.0001）之间存在显著相关性。根据ROC曲线，SUVmax下降率为-32%，预测MPR的敏感度（93%）和特异度（91%）最高。（图3）

图3 SUVmax下降与病理缓解的相关性

接受手术切除的患者中，与SD/PD和没有达到MPR的患者相比，影像学CR/PR（P=0.05）和达到MPR（P=0.0088）的患者在治疗前PD-L1表达水平总体上较高，而治疗后的肿瘤PD-L1表达（P > 0.05）没有显著差异。（图4）

图4  PD - L1表达水平与新辅助治疗的反应

对65例接受手术治疗的患者进行二代测序，KRAS（50%）、TP53（25%）和ARID1B（17%）是肺腺癌中最常见的突变基因；在鳞状细胞癌中，Tp53（85%）和Lrp1B（47%）最常见（图5）。与低肿瘤突变负荷（TMB）的患者相比，高TMB患者具有更好的MPR和pCR倾向性，但差异无统计学意义（P=0.1691和P=0.3847）。

图5 二代测序分析

研究比较了不同时间点的ctDNA浓度和ctDNA动态变化（图6）。随着新辅助治疗的进行，未达到pCR/MPR的患者术前ctDNA浓度高于达到pCR/MPP的患者；就ctDNA动态变化而言，与未达到MPR/pCR的患者相比，MPR/pCR患者在TP2和TP3时ctDNA阳性患者百分比显著降低（图7）。

图6 四个不同时间点的ctDNA浓度

图7 ct-DNA动态变化Sankey图

对52例患者中的256个候选差异甲基化区域（DMR）进行分析，MPR组中HOXA9与SEPT9平均治疗前CpG位点甲基化水平显著低于非MPR组，表明HOXA9和SEPT9的甲基化水平对MPR具有预测价值。

研究结论

本研究达到其主要终点，在接受手术患者中，MPR率为57%，pCR率23%。在FAS集中，患者的MPR率和pCR率分别为47%和19%。在鳞癌患者中观察到的病理反应要优于腺癌（MPR:64% vs. 25.0%；pCR:23% vs. 0%）。腺癌和鳞状NSCLC对新辅助免疫治疗的反应仍存在争论。NADIM研究显示，与鳞状NSCLC相比，腺癌患者的MPR和pCR更高，而其他研究报告了相反的结果^[9-11]。

初步探讨了PET-CT在新辅助免疫治疗中的预测作用，揭示了SUVmax降低与病理缓解之间的显著相关性，将SUVmax下降的阈值设定为-32%，预测达到病理缓解的敏感性和特异性分别为91%和93%。PD-L1高表达对接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗患者达到MPR也具有潜在的预测价值，在可切除口腔鳞状细胞癌患者中也有同样的发现^[12]。

ctDNA水平和清除率能早期预测接受新辅助治疗的可手术NSCLC患者的病理反应和术后疾病复发^[13-14]。在我们的探索性分析中，ctDNA浓度和状态可能是病理缓解的早期预测因素。并通过分析发现HOXA9和SEPT9甲基化水平对MPR的潜在预测价值，这一发现与先前在早期非小细胞肺癌和结直肠癌中的研究一致^[15-16]。

研究中观察到卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗相关不良反应与已发表的数据一致^[17-19]，没有出现新的安全性信号。免疫相关AE也如预期，并且可控。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗后并未影响手术的可行性。

总之，这是首个报道在可切除NSCLC的新辅助治疗中使用抗PD-1抗体联合抗血管生成药物的临床研究数据。在ⅡA-ⅢB期可切除NSCLC患者中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗显示出良好的疗效和可控制的不良反应，这可能是NSCLC新辅助治疗的潜在新的治疗选择。

总结

这是全球首个报道抗PD-1抗体联合抗血管生成药物的去化疗方案在可切除NSCLC新辅助治疗中的疗效与安全性数据；

该研究达到主要终点，57%的手术患者达到MPR，pCR率为23%；

在鳞状细胞癌患者中达到MPR/pCR率高于腺癌患者；

与治疗相关的不良反应是可控的，没有报告新的安全信号；

新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗并未影响手术的可行性；

此外，通过病理反应的生物标志物预测确定潜在获益人群。

参考文献：

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